À l’époque romaine, la ville s’appelait Complutum et était située à deux kilomètres environ de l’actuelle Alcalá de Henares. Ce fut l’une des principales villes de la Péninsule ibérique, comme en témoignent les vestiges conservés. Ce furent 400 ans de splendeur sous la tutelle de l'Empire, notamment grâce à la proximité du fleuve Henares, aux nouveaux axes de communication et à l'exploitation des ressources agricoles. Aux Romains succèdent les Arabes, qui construisent en 850 le château de A-Qalàt, à Nahar, d'où Alcalá tire son nom.
Son importance comme place défensive de la vallée du Tage durant la reconquête Chrétienne dote la ville de nouvelles constructions et en fait une enceinte fortifiée. À l'intérieur, cohabitent des juifs, des musulmans et des chrétiens, chacun d'eux ayant sa zone d'influence à l'intérieur des murailles. Au XIIIe siècle, Alcalá devient le domaine des archevêques de Tolède, qui dressent le Palais de l'Archevêché et donnent ainsi à la localité une grande importance et une remarquable activité économique.
En 1293, Sancho IV accorde à Alcalá le privilège de créer une « Étude d'Écoles Générales »; c'est ainsi que débute sa condition universitaire. Mais sa véritable apogée arrive avec le Cardinal Cisneros qui, en 1499, fonde l'Université Complutense. Malgré la claire orientation religieuse des enseignements et le rôle notable de la théologie et l'éducation ecclésiastique au début, l'Université prend rapidement le chemin des sciences humaines, du droit et de la littérature avec des personnages de l'envergure de Quevedo, San Ignacio de Loyola ou encore Santo Tomás de Villanueva. Toutefois, en 1836, les facultés sont installées à Madrid. Après une période de déclin, au milieu du XXe siècle et grâce à l'industrialisation et au retour de la vie universitaire à la ville, celle-ci renaît avec force.