В римские времена город назывался Комплутум и находился примерно в двух километрах от современного месторасположения Алькалы-де-Энарес. Это был один из самых важных городов Пиренейского полуострова, о чем свидетельствуют сохранившиеся до сих пор руины. 400 лет город процветал во время господства Римской империи. Расцвет связан с расположением Комплутума на берегу реки, по которой осуществлялась связь с остальным миром, а также с урожайностью местных земель. Власть Рима сменилась арабами, захватившими полуостров. Они воздвигли здесь в 850 году замок А-Калат-эн-Нахар. Так город получил свое новое название Алкала.
Этот замок играл ключевую оборонную роль нагорья Тахо во времена Реконкисты (наступления христиан на арабские владения), в городе появились новые постройки. Со временем он был окружен надежной крепостной стеной. За каменными стенами уживались евреи, мусульмане и христиане, которые имели свои сферы влияния в городе. В XIII веке Алкала стал частью владений архиепископов Толедо, которые построили здесь Архиепископский дворец. Это придало местности особое значение и послужило толчком экономического развития города.
В 1293 году Санчо IV, король Кастилии, наделил Алкала привилегией создания "Исследования Основных школ". Это послужило началом развития университетской деятельности города. Наибольшего развития Алкала достиг во времена правления кардинала Сиснерос, который основал Университет Комплутенсе. И, хотя образование по началу имело ярко выраженный религиозный характер, а теология с церковным образованием играли в нем важную роль, Университет скоро перешел на гуманитарное образование, преподавание права и литературы. В нем вели занятия такие яркие деятели Испании как Кеведо, Сан Игнасио де Лойола и Св. Томас де Вильянуэва. Но в 1836 году факультеты были переведены в Мадрид. После периода упадка в середине ХХ века город снова обрел известность, благодаря быстрой индустриализации и возвращения университетов.