Zur Römerzeit hieß die Stadt Complutum und war ca. zwei Kilometer vom heutigen Alcalá de Henares entfernt. Sie gehörte zu den wichtigsten Städten der Iberischen Halbinsel, wie die noch erhaltenen Überreste bezeugen. Unter dem Reich erlebte sie eine 400 Jahre andauernde Blütezeit, die größtenteils der Nutzung des Henares-Flusses, den neuen Kommunikationsachsen und der Ausbeutung der landwirtschaftlichen Ressourcen zu verdanken war. Nach den Römern kamen die Mauren, die im Jahr 850 die Burg namens A-Qalàt en Nahar errichteten, von der der Name Alcalá stammt.
Aufgrund ihre Bedeutung während der christlichen Rückeroberung als Wehrplatz wurde die Stadt mit neuen Gebäuden erweitert und zugleich mit einer Festungsmauer umgeben. Im Inneren lebten Juden, Moslems und Christen zusammen, jeder in seinem eigenen Einflussbereich. Im 13. Jh. wurde Alcalá zum Herrensitz der Erzbischöfe von Toledo, die den Erzbischöflichen Palast errichteten und dem Ort große Bedeutung und eine beachtliche wirtschaftliche Aktivität verliehen.
Im Jahr 1293 gewährt Sancho IV. Alcalá das Privileg, ein Estudio de Escuelas Generales (Studio Allgemeiner Bildung) einzurichten, womit der Grundstein der Universität gelegt war. Die Hochzeit begann jedoch mit Kardinal Cisneros, der 1499 die Universität Complutense gründete. Obwohl die Ausbildungen anfangs stark religiös orientiert waren und Theologie und kirchliche Erziehung eine Hauptrolle spielten, schlug die Universität früh den Weg der Humanwissenschaften, Jura und Literatur ein, mit bekannten Namen wie Quevedo, San Ignacio de Loyola oder Santo Tomás de Villanueva. 1836 wurden die Fakultäten jedoch nach Madrid verlegt. Nach einer Periode des Niedergangs erlebte die Stadt Mitte des 20 Jh. einen starken Aufschwung durch die Industrialisierung und die Rückkehr des Universitätslebens.